Nature 第三部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

眼疾各个领域关键因素重大突破年度回顾为我们展现了在以前的 2018 年之中所赢取的关键因素重大突破，在这些文章之中，该各个领域的主要专家描述了他们挑选的年度 3-5 项关键因素重大突破，概述了它们的临床影响，以及对当前和未来研究的影响。

该年度回顾在线单单版于风湿各个领域权威Journal Nature Reviews Rheumatology（影响位点 IF：15.661）上，小编将偷偷地您领略眼疾各个领域最前沿重大突破的精彩内容。

1-皮肤病的防止和外科手术

2018 年，皮肤病猝死的外科手术赢取了重大重大突破，单单现了一种更进一步由医生核心人物的降低血清嘌呤的管理制度方法，并有证据表明别嘌呤醇似乎比非布司他具有更好的心血管安全适度。

关键因素重大突破：

以医生为核心人物的护理可以改善皮肤病病症的治果，而且具有成本高经济性 1

非布司他在皮肤病和心血管病因病症之中应以果断运用以 2

IL-1β酶可抑制剂康纳单可抑制可以防止皮肤病猝死而不改变血清嘌呤高度 3

皮肤病的管理制度建议

注册号

推荐意见

1

医护人员需备有医护关的信息，做好病症普及教育文书工作

医护人员运用以眼疾学亦会血清嘌呤建议进行符合规定外科手术，进而备有有效的皮肤病管理制度

解决病症对病因的看法，并向他们备有有关皮肤病的适度质、原因、关连性、后果和外科手术方案的信息

2

指标皮肤病的不堪重负程度和胃癌

皮肤病的不堪重负程度可以通过皮肤病石和的实际上或检查和上的侵蚀来指标

对高血压、糖类尿病、慢适度肾脏病因、心血管病因、心血管疾病等共病应以进行SNP和尽量外科手术

3

游戏内血清嘌呤沸点的能够

一般病症 6u2009mg/dl

皮肤病石和皮肤病、侵蚀适度皮肤病病症 5 mg/dl

4

开始降嘌呤外科手术

根据实际上的胃癌选择降低嘌呤外科手术和算起外科手术的沸点

运用以别嘌呤醇作为中卫外科手术

非布司他外科手术同时实际上心血管病因的病症需要果断

保证病症对似乎在开始降低嘌呤外科手术长期十分困难牵涉到的皮肤病猝死有防止措施，有防止皮肤病猝死的先发制人

5

数据分析血清嘌呤和滴定嘌呤外科手术以达到能够

每月数据分析血清嘌呤，直到达到能够

十分困难的随访病症似乎有助于坚持外科手术

保证降嘌呤外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞代谢物是 RA 潜在的凋亡外科手术间接地

时至今日肝细胞代谢物一直是生物学学的最前沿，但在以前的十年之中，我们逐渐认识到肝细胞生物学能量学在连续性巨噬肝细胞功能方面的重要适度。2018 年的的系统研究不太似乎强调肝细胞代谢物是类风湿皮肤病的潜在外科手术靶点。

如何通过新陈代谢物来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿皮肤病 (RA) 之中肝细胞代谢物连续性基质和巨噬肝细胞的炎症过程，如下图所示。己糖类趋化位点 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源适度 RA 关节成纤维肝细胞样滑膜肝细胞的侵扰适度。通过丙酸肽 GPR91 吸收的丙酸正向内皮细胞肝细胞的血管生成，通过低氧正向位点 1α(HIF1α) 连续性血管内皮细胞生长位点 (VEGF) 生成。单核巨噬肝细胞之中灭活糖类原乙酰趋化位点 3β(GSK3β) 所致糖类酵解和氧化磷酸化减低，活适度氧生成减低，叶绿体稳定状况减低，叶绿体关的膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素重大突破：

成纤维肝细胞样滑膜肝细胞微糖类酵解，传达大量己糖类趋化位点 2 (hexokinase 2, HK2)，内源适度其侵扰表型；切断 HK2 是一种更进一步外科手术策略 1

通过丙酸肽 GPR91 摄取的丙酸正向内皮细胞肝细胞的血管生成表型，通过低氧正向位点 1α内源适度血管内皮细胞生长位点分泌，所致迁移、侵扰和血管萌发减低 2

在类风湿适度皮肤病和腹水病因之中，糖类原乙酰趋化位点 3β间接地内源适度依赖于内质网到叶绿体转运锰，巨噬肝细胞的代谢物活动减低 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 肺癌的系统之中微生物学组的作用

系统适度溶血适度（SLE）是多器官自身抗体病因的反映，它是由宿主城防间接地的过度活化和对最基本的生命都由部分的抗体定位引起。在 2018 年，肾脏抗体和候选菌株的失调扩张被选为 SLE 肺癌的系统之中最最前沿的关键因素重大突破。

关键因素重大突破：

在狼疮易感活体和系统适度溶血适度 (SLE) 病症亚群人之中，菌株从腹腔转移到肝脏，似乎传动装置干扰素关的基因的传达和自身可抑制体的显现出 1

对核糖类体 Ro60 的许多现代酵母菌共栖同源物进行抗体启动，可使易感个体显现出表征自身抗体和病因关的的自身抗体 2

与干旱综合征病症相似，SLE 病症肾脏乳糖多样适度受限；相对之下，这两组病症的口腔乳糖都由有很大差异 3

下面是似乎引起 SLE 肺癌的致病生物学的系统示意图：在健康人群人之中，肾脏威慑仅存，由多种物种都由的肾脏乳糖西北面经年累月状况。牵涉到明显的系统适度溶血适度 (SLE) 似乎与肾脏乳糖多样适度受限和肾脏威慑受损有关，从而所致许多多种不同的乳糖关的的抗体失调。酵母菌转移到口内淋巴结和肝脏可所致芳基烃肽 (AhR) 系统的触发、I 型干扰素 (IFN) 关的基因的传达减低以及自身可抑制体的显现出。早期肾脏定植形成 B 肝细胞库，并且有助于微生物学群人物种的连续性和对涉及自身抗体肺癌机理的全人类自身可抑制原的酵母菌直向同源物的敏感适度。暴露于酵母菌直系同源物可以所致自身可抑制体（例如核糖类核肽 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 酶可抑制剂来优化外科手术

Wnt 频谱传导间接地是目前用以高血压的合成代谢物医学上的能够。2018 年的研究揭示了更多关于内源适度控制 Wnt 关的频谱传导的信息，包括天然 Wnt 可抑制的系统和更进一步合成代谢物频谱通道，可以用来克服当前外科手术偷偷地来的面对。

关键因素重大突破：

内源适度 Wnt 酶可抑制剂在骨之中的上调，这似乎是可抑制增生肽医学上的合成代谢物作用的和平台期原因，也似乎是可抑制 Dickkopf 关的肽 1 医学上的有限利尿的原因 1-2

Wnt1 频谱通道似乎是一种更进一步低密度脂肽肽关的肽 5 (LRP5) 独立的合成代谢物间接地 3

以前认为鞘甲醇醇-1-吡咯是偶联位点，直到现在似乎是可抑制吸收外科手术的靶点 4

针对经典 Wnt 频谱传导的医学上偷偷地来的面对有很多：针对低密度脂肽肽关的肽 5 (LRP5) 内源适度的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的可抑制增生剂外科手术的初始沸点虽然是合成代谢物的，但亦会所致天然 Wnt 酶可抑制剂的上调，并在后续相同沸点的外科手术之中被放大。随着短时间的演进，这种上调可抑制了外科手术的合成代谢物作用，所致「外科手术和平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频谱转导和鞘甲醇醇-1-吡咯频谱间接地在内的合成（或半合成）频谱间接地。这些间接地否受到天然 Wnt 酶可抑制剂上调的限制尚不确实。攻克 Wnt 酶可抑制剂上调的其他方法是切断多种酶可抑制剂或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择适度 JAK 酶可抑制剂时代的准备好

Janus 趋化位点（JAK）酶可抑制剂（jakinibs）通过大量肝细胞位点凋亡下游频谱传导，可有效外科手术自身抗体适度病因和风湿适度病因。直到现在不太似乎合作开发单单更进一步 JAK 酶可抑制剂，可以选择适度可抑制个体 JAK 肝细胞间接地，拥有更窄肝细胞位点谱，但这些酶可抑制剂与现有药物相对如何？

关键因素重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择适度酶可抑制剂，在银屑病皮肤病的外科手术之中总体，且没有巧合的安全适度问题 1

酮类类可抑制炎药单方面的强直适度脊柱炎病症采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期临床试验证明选择适度 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的持续适度 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇